Πειραματικό «υπερ-φάρμακο» μειώνει παχυσαρκία και διαβήτη σε ποντίκια

Μια νέα πειραματική θεραπεία που συνδυάζει πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης κατάφερε να μειώσει σημαντικά το βάρος, το σάκχαρο και τη φλεγμονή σε παχύσαρκα ποντίκια, σύμφωνα με νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature. Οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα ενιαίο μόριο που ενώνει τις δράσεις γνωστών ορμονών που ρυθμίζουν την όρεξη και τον μεταβολισμό, με στόχο μια πιο ισχυρή και στοχευμένη αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2.

Η ιδέα βασίζεται σε δύο ήδη γνωστές θεραπευτικές κατευθύνσεις. Από τη μία πλευρά βρίσκονται τα φάρμακα που μιμούνται τις ορμόνες GLP-1 και GIP, οι οποίες μειώνουν την όρεξη και βελτιώνουν τον έλεγχο του σακχάρου. Από την άλλη πλευρά βρίσκονται ουσίες όπως η λανιφιμπρανόρη (lanifibranor), που ενεργοποιεί τους υποδοχείς PPAR και βελτιώνει τον μεταβολισμό λιπιδίων και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι επιστήμονες προσπάθησαν να ενώσουν αυτά τα δύο «συστήματα» σε ένα ενιαίο μόριο.

Πώς σχεδιάστηκε το νέο πολυ-δραστικό μόριο 

Το νέο φάρμακο, που οι ερευνητές ονομάζουν GLP-1–GIP–Lani, σχεδιάστηκε έτσι ώστε να δρα κυρίως στα κύτταρα που φέρουν τους υποδοχείς GLP-1 και GIP. Μέσα σε αυτά τα κύτταρα «μεταφέρει’ και το κομμάτι της λανιφιμπρανόρης, ενεργοποιώντας έτσι ταυτόχρονα και τους μεταβολικούς υποδοχείς PPAR. Με απλά λόγια, λειτουργεί σαν ένα «όχημα» που στοχεύει συγκεκριμένους ιστούς και μεταφέρει μέσα τους πολλαπλά θεραπευτικά σήματα.

Σε εργαστηριακές δοκιμές, το νέο μόριο φάνηκε να λειτουργεί όπως τα ανάλογα GLP-1/GIP όσον αφορά την απελευθέρωση ινσουλίνης. Ωστόσο, το πραγματικό πλεονέκτημα φάνηκε όταν δοκιμάστηκε σε ζωντανούς οργανισμούς. Σε ποντίκια με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη, το GLP-1–GIP–Lani μείωσε περισσότερο το σωματικό βάρος, την πρόσληψη τροφής και τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε σχέση με ήδη γνωστές θεραπείες, όπως η σεμαγλουτίδη ή ο συνδυασμός GLP-1/GIP.

Σημαντικό εύρημα της μελέτης είναι το φάρμακο δεν περιορίζεται μόνο στη μείωση της όρεξης. Οι ερευνητές παρατήρησαν βελτίωση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και μείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ. Αυτό δείχνει ότι δρα τόσο κεντρικά, στον εγκέφαλο που ρυθμίζει την πείνα, όσο και περιφερικά, στους ιστούς που ελέγχουν τον μεταβολισμό.

Εντυπωσιακά αποτελέσματα με μικρότερη δόση

Ένα ακόμη ενδιαφέρον στοιχείο είναι ότι το νέο μόριο φαίνεται να πετυχαίνει αυτά τα αποτελέσματα με πολύ μικρότερη δόση από εκείνη που απαιτείται για τις υπάρχουσες θεραπείες της ίδιας κατηγορίας. Αυτό σημαίνει θεωρητικά πως είναι αποδοτικότερο με λιγότερες παρενέργειες, εφόσον επιβεβαιωθεί από δοκιμές σε ανθρώπους. 

Οι ερευνητές επίσης εξέτασαν τι συμβαίνει όταν μπλοκάρονται οι υποδοχείς-στόχοι του φαρμάκου. Όταν απενεργοποιήθηκαν οι υποδοχείς GLP-1, GIP ή ένας από τους PPAR, η δράση του φαρμάκου μειώθηκε σημαντικά ή εξαφανίστηκε. Αυτό επιβεβαιώνει ότι αποδίδει ακριβώς λόγω του συνδυασμού αυτών των μηχανισμών. 

Σε μοριακό επίπεδο, το GLP-1–GIP–Lani επηρέασε εκατοντάδες γονίδια στο ήπαρ, στο λίπος και στους μυς, κυρίως προς κατευθύνσεις που σχετίζονται με μείωση της φλεγμονής και καλύτερη χρήση της ενέργειας. Παράλληλα, δεν φάνηκαν σοβαρές βλάβες σε όργανα όπως σε καρδιά ήπαρ ή νεφρά στα πειραματόζωα.

Ένα σημαντικό εύρημα είναι ότι το φάρμακο δεν φαίνεται να προκαλεί ανεπιθύμητη αύξηση λίπους ή άλλες παρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με ορισμένους αγωνιστές PPAR στο παρελθόν. Αντίθετα, βελτίωσε τη λειτουργία του μεταβολισμού χωρίς να αυξήσει τη λιπώδη μάζα.

Η επίδραση στον εγκέφαλο

Επιπλέον, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι το φάρμακο ενεργοποιεί περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με τον έλεγχο της όρεξης, χωρίς όμως να περνάει απευθείας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτό σημαίνει ότι οι επιδράσεις του στον εγκέφαλο είναι έμμεσες και πιθανότατα προκύπτουν από σήματα που ξεκινούν από την περιφέρεια του σώματος.

Συμπεράσματα και προοπτικές 

Συνολικά, η μελέτη δείχνει ότι ο συνδυασμός ορμονικών μονοπατιών (GLP-1 και GIP) με μεταβολικούς ρυθμιστές (PPAR) σε ένα ενιαίο μόριο μπορεί να προσφέρει ισχυρότερη θεραπευτική δράση. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η επιτυχία του συνδυασμού προκύπτει από εφαρμογές σε ποντίκια και ότι απαιτούνται μελέτες και σε ανθρώπους. Αφού επιβεβαιωθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητά του, το GLP-1–GIP–Lani θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για μια νέα γενιά φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας και του διαβήτη, που δεν θα στοχεύουν μόνο στη μείωση της όρεξης, αλλά στον συνολικό επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού.